5.2: Належна клінічна практика (GCP)

Уряд зацікавлений у захисті населення від бракованих продуктів і наркотиків. Тому компанії повинні продемонструвати свою ефективність і безпеку перед масовим розповсюдженням. Однак єдиний спосіб, яким вони можуть активно це зробити, - це змусити людей випробувати свою продукцію.

Якщо потенційний новий продукт виявляється безпечним в дослідженнях на тварині, то створюється план дослідження продукту в клінічних випробуваннях з використанням добровольців людини. Компанія подає свій план FDA в IND. Додаток IND включає в себе опис продукту, результати тестів на тварин, а також плани подальшого тестування. Потім FDA вирішує, чи достатньо повні матеріали компанії, щоб компанія могла почати тестування продукту на людях.

Досліджуйте!

Дізнайтеся більше про належну клінічну практику та клінічні випробування:

1. http://fda.yorkcast.com/webcast/Play/477af877491747379c36c4ab1c7421b9
2. Дивіться це відео про клінічні випробування YouTu.be/PM1igF85uOA

Належна клінічна практика (GCP) застосовується до проведення клінічних випробувань безпеки та ефективності ліків у людей. ГЦП спрямовані на захист прав та безпеки суб'єктів людини та забезпечення наукової якості досліджень. Клінічні випробування проводяться поетапно, і кожен етап повинен бути успішним, перш ніж перейти до наступної фази. Належна клінічна практика (GCP) - це аналогічний набір стандартів, які застосовуються до людських суб'єктів клінічних випробувань та експериментів.

Нормативна історія ГЦП:

• Нюрнберзький кодекс перераховує десять основних моральних, етичних та правових принципів, що викладають медичні дослідження, створені у відповідь на судові процеси Нюрнбергського лікаря в 1946 році. Цей трибунал розпочав кримінальне провадження проти медиків за злочини проти людяності у Першій світовій війні.
• У 1964 році Всесвітня медична асоціація встановила етичні рекомендації щодо біомедичних досліджень у людей під назвою Гельсінська декларація. Ці керівні принципи включають основні кодекси поведінки, включаючи сфери, пов'язані з інформованою згодою, конфіденційністю, переглядом протоколу досліджень, аналізом ризиків проти користі, публікацією та доступом до даних наукової спільноти, а також важливість здоров'я суб'єкта над інтересами дослідження.
• Доповідь Бельмонта (1979), встановлені принципи етичних досліджень, що підкреслюють повагу до людей, доброчесність та справедливість, що призвело до загального правила в 1981 році.
• До 1980-х років стало очевидним, що репрезентативні групи населення необхідні в клінічних випробуваннях - фактори, які можуть впливати на ефективність та побічні ефекти наркотиків, включають вік (діти, пацієнти похилого віку), стать та етнічну приналежність.
• У 1989, FDA випустив керівні принципи з проханням виробників визначити, чи є препарат, ймовірно, мати значне використання у людей похилого віку.
• У 1993 році FDA випустила Гендерний настанов, який закликав до оцінки відповідей на ліки в обох статях
• У 1998 році FDA вимагало, щоб маркетингова програма аналізувала дані про безпеку та ефективність за віком, статтю та раси, відомі як Демографічне правило.
• У 2002 році був прийнятий Закон про найкращі фармацевтичні препарати для дітей, спрямований на підвищення безпеки та ефективності лікарських засобів для дітей.
• У 2003 році FDA отримала чіткі повноваження відповідно до Закону про справедливість педіатричних досліджень вимагати від спонсорів ліків проводити клінічні дослідження педіатричних застосувань для нових ліків.

Досліджуйте!

Провести побіжне інтернет-дослідження з вивчення сифілісу Таскгі (1932-1972). Підсумуйте, чому цей інцидент викличе обурення та публічне вибачення президента США? Якими способами це порушило Гельсінську декларацію? Якою була регуляторна відповідь? (Тобто, який закон був прийнятий?)

Які належні клінічні практики?

Хоча немає регламенту, спеціально названого «Належна клінічна практика», існує кілька нормативних актів, які регулюють проведення клінічних випробувань.

1. Волонтери, які беруть участь у клінічному дослідженні, повинні мати можливість давати інформовану згоду. Це означає навчання кожного потенційного суб'єкта щодо лікування, яке вони повинні отримати в рамках дослідження, а також будь-яких ризиків, які можуть бути пов'язані з їх участю. Правила FDA під назвою «Захист людських суб'єктів» (21 CFR 50) викладають вимоги до інформованої згоди.
2. Клінічні випробування повинні бути розглянуті комітетом, незалежним від спонсора дослідження під назвою Інституційна рада з огляду (IRB) (21 CFR 50). У регламенті вказується організація і персонал, що входять до складу цієї ради, а також записи і звіти, які підлягають веденню.
3. 21 CFR 312 Підрозділ D окреслює обов'язки судових спонсорів та слідчих під час судового розгляду. Крім того, FDA «Керівництво з моніторингу клінічних досліджень» пояснює моніторинг та документацію.

Перевірте свої знання!

Ознайомтеся з MedWatch на веб-сайті FDA. Потім дивіться цю презентацію FDA на MedWatch:

1. Що таке MedWatch? Чому вони важливі?
2. Перегляньте попередження про безпеку для медичних виробів людини за цей рік. Обговоріть одне попередження про безпеку, яке ви виявили тривожним.

Етика клінічних досліджень

Багато хто вважає, що «інформована згода» - це все, що потрібно для задоволення етичних проблем для клінічних досліджень. Це набагато складніше, ніж це. На додаток до Інформованої згоди, потрібно враховувати соціальну та клінічну цінність, наукову обґрунтованість, справедливий вибір суб'єкта, сприятливе співвідношення ризик-вигод, незалежний огляд та повагу до потенційних та зарахованих суб'єктів. https://clinicalcenter.nih.gov/recruit/ethics.html

Метою клінічних досліджень є розвиток узагальнюючих знань, які покращують здоров'я людини або підвищують розуміння біології людини. Люди, які беруть участь у клінічних дослідженнях, дозволяють забезпечити ці знання. Шляхом до з'ясування, чи є новий препарат чи лікування безпечним чи ефективним, наприклад, є тестування його на добровольцях пацієнтів. Однак, ставлячи деяких людей під загрозу шкоди на благо інших, клінічні дослідження мають потенціал для використання добровольців пацієнтів. Метою етичних вказівок є як захист пацієнтів-добровольців, так і збереження цілісності науки.

Етичні настанови, що діють сьогодні, були насамперед відповіддю на минулі зловживання, найвідомішим з яких в Америці був експеримент в Таскігі, штат Алабама, в якому лікування було відмовлено від 400 афроамериканських чоловіків із сифілісом, щоб вчені могли вивчити перебіг хвороби. Різні етичні рекомендації були розроблені у 20 столітті у відповідь на такі дослідження.

Звіт Бельмонта

Існує багато керівних принципів на додаток до правил та положень, які регулюють етику клінічного дослідження. Деякі з найбільш впливових включають Нюрнберзький кодекс (1947), Гельсінська декларація (2000), доповідь Бельмонта (1979), CIOMS (2002) та Загальне правило США (1991). Прочитайте звіт Бельмонта тут: https://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/belmont-report/index.html

Інформована згода

Будь-який пацієнт, який бере участь у клінічному дослідженні, повинен робити це за інформованою згодою. Деякі винятки з цього правила включають військові операції або надзвичайні ситуації в галузі охорони здоров'я. Інформована згода на FDA включає не лише дозвіл пацієнта, але обмін інформацією між суб'єктом та особою, яка отримує це схвалення. Суб'єкт повинен мати достатню кількість інформації про дослідження, щоб прийняти зважене рішення про свою участь у дослідженні. Інформована згода викладена в Формі інформованої згоди (ICF), дозволяє суб'єкту часу для відображення та має інформацію, доступну для цього, і, отже, ICF подається до FDA для розгляду.

Інституційна оглядова рада (IRB)

Компанія також повинна отримати схвалення Інституційної інспекційної ради (IRB) для проведення тестування на людях. IRB - це група, відповідальна за захист прав, безпеки та добробуту людей. Він, як правило, складається з мінімум п'яти членів, що відрізняються гендерною різноманітністю; принаймні одна наука та один член, що не є наукою. Загальні стандарти IRB охоплюються та описані в 21 CFR Частина 56. FDA має повний перелік нормативних актів, які регулюють клінічні дослідження (ClinicalStudies.gov). Міжнародні керівні документи GCP, з якими співпрацювала FDA, та посилання на інші сайти, що мають відношення до проведення клінічних випробувань, як на національному, так і на міжнародному рівні, також можна знайти тут.

Моніторинг біодосліджень

Основними цілями програми моніторингу біодосліджень (BIMO) FDA є захист прав, безпеки та добробуту суб'єктів, що беруть участь у клінічних випробуваннях, що регулюються FDA; визначити точність та достовірність даних клінічних випробувань, представлених FDA; і оцінити відповідність з правилами FDA, що регулюють проведення клінічних випробувань, включаючи ті, що стосуються інформованої згоди та етичного огляду. Програма BIMO проводить інспекції на місці як клінічних, так і неклінічних досліджень, що проводяться для підтримки досліджень і маркетингових заявки/подання до агентства.

Офіс належної клінічної практики Місія Заява

Управління належної клінічної практики є координаційним центром у FDA для належної клінічної практики (GCP) та питань захисту суб'єктів людини (HSP), що виникають у дослідженнях людських досліджень, регульованих FDA.

Ініціація клінічного дослідження

Для початку клінічного дослідження спонсору необхідно наступне:

1. ІРБ
2. Документація облікових даних клінічного дослідника
3. Розкриття фінансової інформації (грант-спонсор)
4. Заяви про гарантії GCP
5. Перевірка навчального протоколу навчання

Клінічне дослідження звітності

Дослідник повинен надавати звіти про хід клінічних досліджень через певні проміжки часу під час дослідження.

Дизайн клінічного дослідження

Клінічне дослідження - це будь-яке дослідницьке дослідження, яке включає одного або декількох суб'єктів людини, які тестують експериментальні нові препарати, пристрої або біологічні препарати (або контроль). Робота дослідника полягає в розробці протоколу клінічного дослідження. Існує два основних типи клінічних випробувань; клінічні (інтервенційні) дослідження та спостережні дослідження. Для певних медичних виробів також можуть бути доречними дослідження точності. У межах типу клінічного дослідження існує кілька підтипів, які можуть включати плацебо-контроль, подвійні сліпі дослідження та контроль рандомізації.

Перевірте свої знання!

Бет - 46-річна жінка після менопаузи з психічними вадами з LCIS, тобто вона схильна до розвитку раку молочної залози пізніше в житті. Її вихователі з довіреністю на рішення охорони здоров'я привозять її в клініку для зарахування в клінічне випробування, яке є рандомізованим випробуванням тамоксифену проти ралоксифену для профілактики раку молочної залози у жінок високого ризику. Вона виконує всі вимоги щодо вступу, але не може дати згоду через свою психічну недостатність. IRB розглядає питання, чи етично дозволити довіреності Бет зареєструвати її в цьому дослідженні? *Пам'ятайте, що ми зосереджуємося на етиці, а не на законі*.

1. Що таке IRB? Яка їх функція?
2. Використовуючи те, що ви дізналися в цьому розділі про GCP та етичні ресурси нижче, аргументуйте або проти рішення IRB надати довіреність Бет дозвіл на реєстрацію її в дослідженні.

Клінічні випробування

Під час клінічного дослідження учасники можуть отримати певне втручання, досліджуваний новий препарат, пристрій або біологічне, або навіть психологічне лікування, наприклад, дієту або кинути палити. Ці втручання можуть бути порівнянням поточного препарату з новим досліджуваним препаратом, плацебо без активного інгредієнта з існуючим препаратом, щоб назвати кілька прикладів. Дослідження також може бути рандомізованим, плацебоконтролем та засліпленим, щоб зменшити упередженість дослідження.

Чотири фази клінічних випробувань

1. У доклінічних дослідженнях препарат тестується на тварині на безпеку та ефективність.
2. Клінічні випробування фази I в першу чергу перевіряють на безпеку запропонованого препарату у здорових людей. Під час випробувань фази I препарат вводять 20-80 здоровим добровольцям, які повідомлять про будь-які несподівані побічні ефекти та допоможуть встановити рівні дозування, які можна переносити. Крім оцінки безпеки препарату, визначаються його метаболічні та фармакологічні властивості у здорової людини. Якщо препарат відповідає вимогам безпеки на цій фазі і, здається, має бажаний вплив лікування, то він вступає в клінічні випробування II фази.
3. Випробування II фази проводяться на невеликій кількості пацієнтів для визначення ефективності препарату. Між 100 і 300 пацієнтами, які препарат призначений для лікування, отримують різні дози. Учасники клінічних випробувань ретельно контролюються на наявність побічних ефектів, а також наслідків медикаментозного лікування. Якщо згубних побічних ефектів немає, а препарат надає позитивний ефект, він переходить в III фазу.
4. Випробування фази III включають від 1,000 до 3000 пацієнтів у подвійних сліпих дослідженнях, які зазвичай проводяться в декількох лікарнях. Для більшості нових препаратів ці тести триватимуть три або більше років, щоб встановити переваги препарату, рекомендовану дозування та довгострокову безпеку. Збираються додаткові дані про взаємодію наркотиків та лікарських засобів та ризики в порівнянні з перевагами.
5. Випробування IV фази проводяться після того, як препарат був схвалений FDA. Цей постринковий спостереження допомагає збирати додаткову інформацію про безпеку та ефективність наркотиків серед населення в цілому.

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Клінічні випробування використовуються для перевірки ефективності та безпеки ліків та дотримання належної клінічної практики. Зображення кредиту GAO, суспільне надбання.

Клінічні випробування медичного пристрою

Не всі медичні вироби проходять клінічні випробування. Пристрої мінімального ризику, такі як бинти (клас I), не вимагають клінічних випробувань, де пристрої класу II проміжного ризику можуть залежати від пристрою. Прилади класу III мають істотний ризик і тому проходять клінічні випробування. Ще одна відмінність клінічних випробувань медичного пристрою полягає в тому, що тестується. Для ліків перевіряється дозування; проте в пристроях прототип є. Оскільки існує безліч типів медичних виробів, ми будемо далі досліджувати це в наступному розділі, присвяченому медичним приладам.

NIH має загальнодоступний реєстр всіх клінічних випробувань, що проводяться в даний час, і включає результати, належним чином названі ClinicalTrials.gov.

Досліджуйте!

Перейдіть на сторінку ClinicalTrials.gov і «шукайте дослідження» чогось, що вас цікавить. Наприклад, якщо ви стежили за останнім спалахом вірусу Ебола або Зіка, ви можете задатися питанням про стан будь-якого поточного дослідження вакцини. Напишіть резюме з 5 речень обраного вами дослідження.