6.10: Висновок тематичного дослідження: Пармакогеноміка та резюме глав

Висновок тематичного дослідження: Фармакогеноміка

Арья запитала свого лікаря про Фармакогеноміку. Лікар пояснює Ар'ї, що Фармакогеноміка - це адаптація лікарських засобів до генетичного складу людей, форма «персоналізованої медицини».

Малюнок\(\PageIndex{1}\): Вивільнення інсуліну глюко

\(\PageIndex{1}\)На малюнку показана бета-клітина підшлункової залози. У міру підвищення рівня глюкози в крові вона потрапляє в клітину по каналу GLUT 2. Після потрапляння в клітку він викликає вироблення АТФ, який закриває калієвий насос. Оскільки калій перестає виходити з клітини, він викликає відкриття кальцієвих каналів і, нарешті, це викликає вивільнення інсуліну з клітин. Цей процес ще складніший, оскільки багато ферментів і білків пропускаються в цьому короткому описі шляху. Препарати на основі сульфонілсечовини змушують закривати калієвий насос, приєднуючи його. Це викликає викид інсуліну, пропускаючи багато кроків. Оскільки багато ферментів та інших білків беруть участь в цьому складному процесі, люди по-різному реагують на ліки. Більшість добре реагує і їх здоров'я поліпшується. Деякі не отримують ніяких переваг від лікування, і меншість страждають від побічних ефектів. Після того, як ви приймаєте препарат, він обробляється (метаболізується) вашим організмом. Те, як обробляється препарат і як ви на нього реагуєте, визначається, частково, вашими генами. Розуміння того, як впливає різна генетика та як обробляється препарат, може допомогти лікарям більш точно визначити, який препарат і яка доза найкраще підходить для окремих пацієнтів. У цьому розділі ви дізналися, що таке геном і як розпізнати гени в геномі. У фармакогеноміці вчені дивляться на геном індивіда, щоб виявити генетичні фактори, які впливають на його реакцію на препарат. Знайшовши ці гени, медичні дослідники сподіваються розробити генетичні тести, які передбачатимуть, як пацієнти реагуватимуть на наркотики. Це персоналізована медицина.

Причина, по якій люди змінюються у своїх відгуках на лікування наркотиками, полягає в генетичних відмінностях або варіаціях між ними. Після проекту «Геном людини» дослідження були зосереджені на порівнянні геномів людини, щоб зрозуміти генетичні варіації та з'ясувати, які генетичні варіанти важливі для здоров'я та того, як ми реагуємо на наркотики. Ми також дізналися в цьому розділі, що в геномі людини поширені два типи варіацій: 1) Однонуклеотидні поліморфізми (SNP): зміни одиночних нуклеотидних основ (A, C, G та T). Так було у фізичній відповіді Ар'ї на сульфонілсечовину. 2) Структурна варіація: зміни, що впливають на шматки ДНК, які, отже, можуть змінити структуру всієї хромосоми. Структурні зміни можуть відбуватися різними способами, наприклад, зміна числа копій (CNV): коли відбувається збільшення або зменшення кількості ДНК. Це може бути пов'язано з: делецією, де відсутній цілий блок ДНК; вставкою, де блок ДНК додається в дублюванні; або де є додаткові копії ділянки ДНК. Інверсія: коли хромосома розривається в двох місцях і отриманий шматок ДНК перевертається і знову вставляється назад в хромосому (навпаки). Транслокація: коли генетичний матеріал обмінюється між двома різними хромосомами. SNP - це як зміна однієї літери в метафоричній «книзі рецептів життя», тоді як структурна варіація еквівалентна втраченню або повторенню цілих абзаців або сторінок. Вчені давно знають про SNP, але ступінь структурних варіацій була виявлена лише тоді, коли можна було послідовно і порівнювати багато геномів. Структурні зміни, здається, досить поширені, зачіпаючи близько 12 відсотків генома. Було виявлено, що викликає різноманітні генетичні умови.

Знаходження варіантів захворювання

Люди поділяють близько 99,5 відсотків своїх геномів. На 0,5 відсотка, який відрізняється між кожним з нас, впливає на нашу сприйнятливість до хвороб і реакцію на наркотики. Хоча це не звучить як багато, це все одно означає, що між ДНК двох людей існують мільйони відмінностей. Наприклад, оскільки SNP поширені в геномі, важко з'ясувати, які зміни однієї літери викликають захворювання, а які пасажири, які щойно приїхали на поїздку і не впливають на здоров'я.

Так як же можна дізнатися, які генетичні варіанти викликають захворювання, а які пасажири?

Те, як вчені дивляться на варіанти захворювань, полягає в порівнянні генетичного складу великої кількості людей, які мають конкретне захворювання, з тими, хто цього не робить. Це дозволяє вченим шукати генетичні варіанти, які частіше зустрічаються у людей із захворюванням порівняно з людьми без захворювання. Наприклад, якщо певний генетичний варіант присутній у 80 відсотків пацієнтів із захворюванням, але лише у 20 відсотків здорового населення, це говорить про те, що цей варіант збільшує ризик цього захворювання. Однак шукати захворювання, яке викликане варіантами в одному гені, є найпростішим прикладом. Існує багато складних захворювань, де можуть бути залучені варіанти різних генів. А також транскрипційна та поступальна регуляція вироблення деяких ферментів може змінюватися через генетичну варіацію енхансера та репресорів гена. Отже, щоб цей тип порівняння був ефективним, потрібно вивчити дуже великі групи людей, як правило, в десятках тисяч, щоб знайти варіанти, які мають тонкий вплив на ризик захворювання. Дослідники також намагаються підбирати осіб з подібними фенотипами, як у хворих, так і в здорових групах, щоб гени захворювання легше було ідентифікувати та вивчати.

Проблеми фармакогеноміки

Хоча фармакогеноміка, ймовірно, буде важливою частиною майбутньої медичної допомоги, існує багато перешкод, які потрібно подолати, перш ніж вона стане рутиною. Відносно рідко на реакцію конкретного препарату впливає один генетичний варіант. Конкретний генетичний варіант може збільшити ймовірність виникнення побічної реакції, але це не гарантує цього.

В результаті деякі люди з варіантом можуть не відчувати побічної реакції на препарат. Аналогічно, якщо людина не має генного варіанту, це не гарантує, що вони не відчуватимуть побічних реакцій. Часто на реакцію препарату може впливати велика кількість взаємодіючих генетичних і екологічних факторів.

Навіть коли асоціації між генетичним варіантом та відповіддю на ліки були чітко продемонстровані, відповідні тести все одно повинні бути розроблені та доведені як ефективні в клінічних випробуваннях. Тест, який досяг успіху в клінічному дослідженні, все ще повинен бути показаний як корисний і економічно ефективний в умовах охорони здоров'я. Регуляторним органам доведеться розглянути питання про те, як вони оцінюють та ліцензують фармакогенетичні продукти. Службам охорони здоров'я доведеться пристосуватися до нових способів прийняття рішення про найкращий препарат, який слід дати людині.

Поведінка окремих лікарів потрібно буде змінити. Безліч побічних ефектів пов'язано з тим, що пацієнти не приймають свої препарати за призначенням або лікарями, які призначають неправильну дозу. Деякі приклади фармакогеноміки, які ефективно працюють, наприклад, абакавір для ВІЛ, показують, що ці проблеми можна подолати. Однак у більшості випадків впровадження висновків фармакогеноміки, ймовірно, буде складним процесом.

Резюме глави

• Визначення того, що ДНК є генетичним матеріалом, було важливою віхою в біології.
  • У 1920-х роках Гріффіт показав, що щось у вірулентних бактеріях може бути перенесено на невірулентні бактерії і зробити їх вірулентними.
  • У 1940-х роках Евері і його колеги показали, що знайдене Гріффітом «щось» - це ДНК, а не білок. Цей результат підтвердили Герші і Чейз, які продемонстрували, що віруси вставляють ДНК в клітини бактерій.
• У 1950-х роках Чаргафф показав, що в ДНК концентрація аденіну завжди така ж, як і концентрація тиміну, а концентрація гуаніну завжди така ж, як і концентрація цитозину. Ці спостереження стали відомими як правила Chargaff.
• У 1950-х роках Джеймс Уотсон і Френсіс Крик, спираючись на попередні рентгенівські дослідження Розалінд Франклін та інших, виявили структуру подвійної спіралі молекули ДНК.
• Знання структури ДНК допомогло вченим зрозуміти, як відбувається реплікація ДНК, яка повинна відбуватися до поділу клітин. Реплікація ДНК є напівконсервативною, оскільки кожна дочірня молекула містить одну нитку з материнської молекули і одну нову нитку, яка доповнює її.
• Гени, які розташовані на одній хромосомі, називаються зв'язаними генами. Зв'язок пояснює, чому певні характеристики часто успадковуються разом.
• Центральну догму молекулярної біології можна підсумувати як ДНК → РНК → Білок. Це означає, що генетичні інструкції, закодовані в ДНК, транскрибуються в РНК, а потім з РНК переводяться в білок.
• РНК - це нуклеїнова кислота. На відміну від ДНК, РНК складається лише з одного полінуклеотидного ланцюга замість двох, містить базовий урацил замість тиміну і містить цукрову рибозу замість дезоксирибози.
• Основна функція РНК полягає в тому, щоб допомогти виробляти білки. Існує три основних типи РНК: месенджерна РНК (мРНК), рибосомна РНК (рРНК) та трансферна РНК (тРНК).
• Відповідно до світової гіпотези РНК, РНК була першим типом біохімічної молекули, яка еволюціонувала, передуючи як ДНК, так і білків.
• Генетичний код був зламаний в 1960-х роках Маршаллом Ніренбергом. Він складається з послідовності азотних основ в полінуклеотидном ланцюжку ДНК або РНК. Чотири основи складають «букви» коду. Букви об'єднані в групи по три, утворюючи кодові «слова», або кодони, кожен з яких кодує для однієї амінокислоти або сигналу старту або зупинки.
  • AUG є початковим кодоном, і він встановлює кадр зчитування коду. Після стартового кодону наступні три бази зчитуються як другий кодон, і так до тих пір, поки не буде досягнутий стоп-кодон.
  • Генетичний код універсальний, однозначний і надлишковий.
• Синтез білка - це процес, в якому клітини виробляють білки. Вона відбувається в два етапи: транскрипція і переклад
  • Транскрипція - це перенесення генетичних інструкцій в ДНК на мРНК в ядрі. Вона включає етапи ініціації, подовження та припинення. Після обробки мРНК він несе інструкцію до рибосоми в цитоплазмі.
  • Переклад відбувається на рибосому, яка складається з рРНК і білків. У перекладі читаються інструкції в мРНК, а тРНК доводить правильну послідовність амінокислот в рибосому. Тоді рРНК допомагає зв'язкам утворюватися між амінокислотами, виробляючи поліпептидний ланцюг.
  • Після синтезу поліпептидного ланцюга вона може пройти додаткову обробку з утворенням готового білка.
• Мутації - це випадкові зміни послідовності основ в ДНК. Вони є кінцевим джерелом всіх нових генетичних варіацій у будь-якого виду
  • Мутації можуть відбуватися спонтанно під час реплікації або транскрипції ДНК. Інші мутації викликані факторами навколишнього середовища, званими мутагенами.
  • Зародкові мутації відбуваються в гаметах і можуть передаватися потомству. Соматичні мутації відбуваються в інших клітині, крім гамет, і не можуть бути передані потомству.
  • Хромосомні зміни - це мутації, які змінюють структуру або число хромосом і зазвичай впливають на організм різними способами. Синдром Дауна (трисомія 21) є прикладом хромосомної зміни.
  • Точкові мутації - це зміни в одному нуклеотиді. Наслідки точкових мутацій залежать від того, як вони змінюють генетичний код і можуть варіюватися від відсутності ефектів до дуже серйозних наслідків.
  • Мутації зсуву кадрів змінюють кадр читання генетичного коду і, ймовірно, різко впливають на закодований білок.
  • Багато мутації нейтральні і не мають ніякого впливу на організм, в якому вони відбуваються. Деякі мутації корисні і покращують фізичну форму, а інші шкідливі та знижують фізичну форму.
• Використання гена для створення білка називається експресією генів. Експресія генів регулюється, щоб гарантувати, що правильні білки виробляються, коли і де вони необхідні. Регуляція може відбуватися на будь-якій стадії синтезу або переробки білка.
• Регуляція транскрипції контролюється регуляторними білками, які зв'язуються з областями ДНК, званими регуляторними елементами, які зазвичай розташовуються поблизу промоторів. Більшість регуляторних білків є або активаторами, які сприяють транскрипції, або репресорами, що перешкоджають транскрипції.
• Регуляція експресії генів надзвичайно важлива під час раннього розвитку організму. Гени гомеобоксу, які кодують ланцюги амінокислот, які називаються гомеодомеїнами, є важливими генами, які регулюють розвиток.
• Деякі види раку виникають через мутацій в генах, які контролюють клітинний цикл. Мутації, що викликають рак, найчастіше виникають у двох типах регуляторних генів, званих генами-супресорами пухлини та протоонкогенами.
• Біотехнологія - це використання технологій для зміни генетичного складу живих істот для людських цілей.
  • Біотехнологічні методи включають клонування генів і полімеразну ланцюгову реакцію. Клонування генів - це процес виділення та створення копій сегмента ДНК, такого як ген. Полімеразна ланцюгова реакція робить багато копій гена або іншого сегмента ДНК.
  • Біотехнологія може бути використана для перетворення бактерій, щоб вони могли виробляти людські білки, такі як інсулін. Він також може бути використаний для створення трансгенних культур, таких як культури, які дають більше їжі або протистоять комахам-шкідникам.
  • Біотехнологія підняла ряд етичних, правових та соціальних питань, включаючи здоров'я, навколишнє середовище та конфіденційність.
• Геном людини відноситься до всієї ДНК людського виду. Він складається з більш ніж 3,3 мільярда пар основ, розділених на 20 500 генів на 23 пари хромосом.
• Проект «Геном людини» (HGP) був багатомільярдним міжнародним дослідницьким проектом, який розпочався в 1990 році. До 2003 року він секвенував і зіставив на карту розташування всіх пар основ ДНК в геномі людини. Він опублікував результати як референтний геном людини, який доступний будь-кому в Інтернеті.
• Секвенування генома людини допомагає дослідникам краще зрозуміти рак та генетичні захворювання. Це також допомагає їм адаптувати ліки до окремих пацієнтів, що є центром нової галузі фармакогеноміки. Крім того, це допомагає дослідникам краще зрозуміти еволюцію людини.

Рецензія:

1. Покладіть наступні одиниці в порядку від найменшого до найбільшого:
   1. хромосоми
   2. гена
   3. азотна основа
   4. нуклеотид
   5. кодон
2. Помістіть наступні процеси в правильному порядку того, як виробляється білок, від самого раннього до останнього:
   1. Зв'язування тРНК з мРНК
   2. транскрипція
   3. подорож мРНК з ядра
   4. згортання поліпептиду
3. Які відмінності між послідовністю ДНК та послідовністю зрілої мРНК, яку вона виробляє?
4. Вчені іноді послідовно ДНК, що вони «зворотно транскрибують» з мРНК в клітині організму, що називається комплементарною ДНК (кДНК). Чому, на вашу думку, ця методика може бути особливо корисною для розуміння білків організму проти секвенування всього геному (тобто ядерної ДНК) організму?
5. Які білки виробляються в цитоплазмі на дрібних органелах називається?
6. Що може статися, якщо кодони закодовані для більш ніж однієї амінокислоти?
7. Поясніть, чому ген людини може бути вставлений у бактерії і все ще може виробляти правильний людський білок, незважаючи на те, що він знаходиться в зовсім іншому організмі.
8. Правда чи брехня. Всі ваші гени виражені всіма клітинами вашого тіла.
9. Що описує центральна догма молекулярної біології?

Дізнатися більше

https://bio.libretexts.org/link?17037#Explore_More

Атрибуції

1. Вивільнення глюкозного інсуліну Фредом Устрицею, ліцензованим CC BY-SA 4.0 через Вікісховище
2. Текст адаптований з біології людини CK-12 ліцензований CC BY-NC 3.0